نموذج شبكي لنقطة التحول في تطور ورم القولون يشير إلى USP7، ومثبّط USP7 يحرّك العضيّات السرطانية نحو حالة شبيهة بالطبيعية

هل يمكن دفع الخلية السرطانية نحو حالة شبيهة بالطبيعية بدل قتلها؟ تصف مجموعة من KAIST بالتعاون مع زملاء في جامعة سول الوطنية إطارًا حاسوبيًا يسمى REVERT يبحث عن جينات قد تفعل ذلك، ويختبر أعلى تنبؤاته في العضيّات. وقد صدرت الورقة على الإنترنت في يناير 2025. ويعرض هذا الموجز ما تُظهره وما لا تُظهره.

الفكرة: نقطة تحول في تطور الورم

ينطلق المؤلفون من أن تطور الورم ينطوي على انتقال حرج، أي تغيّر مفاجئ في الحالة عند نقطة تحول، كما يتحول الماء إلى بخار. وقبل التغيّر مباشرة قد توجد الخلايا في حالة مختلطة غير مستقرة يتعايش فيها سلوك شبيه بالطبيعي وآخر شبيه بالورمي. وبلغة النظم الديناميكية، كل حالة مستقرة جاذب (attractor)، ومجموعة الجاذبات ووديانها مشهد الجاذبات. فإن استطاع جين أو زوج من الجينات تعميق الوادي الشبيه بالطبيعي وتقليص الوادي الشبيه بالورمي، فقد تنجرف الخلايا عائدةً نحو الحالة الشبيهة بالطبيعية.

ما يفعله REVERT

يأخذ REVERT بيانات RNA في الخلايا المفردة من ورم ونسيج طبيعي متطابق. ويستنتج تغيرات عدد النسخ في كل خلية لترتيب الخلايا على سلالة الورم ولإيجاد حالة الانتقال التي تتعايش فيها خلايا شبيهة بالطبيعية وأخرى شبيهة بالسرطانية. ثم يبني نموذجًا بوليانيًا، وهو نموذج منطقي يكون فيه كل جين مفعّلًا أو مطفأً، للمنظِّمات الرئيسية في تلك الحالة، ويرسم مشهد جاذباته. وتلخّص درجة السرطان مدى هيمنة الجاذب الشبيه بالسرطاني وثباته. وأخيرًا يُضطرب النموذج حاسوبيًا جينًا جينًا وفي أزواج، وتُسرد الأهداف التي تخفض الدرجة أكثر من غيرها.

البيانات

كان المدخل تسلسل RNA في الخلايا المفردة لعضيّات مشتقة من مريض: عضيّات ورم وعضيّات طبيعية متطابقة من مريض واحد بسرطان القولون والمستقيم. وبعد استبعاد الخلايا رديئة الجودة بقيت 18049 خلية. وكانت لخلايا حالة الانتقال قيم أعلى في مقياسين لعدم الاستقرار والمرونة، هما مؤشر الانتقال الحرج وإنتروبيا الخلية المفردة، مقارنةً بالخلايا الشبيهة بالطبيعية أو السرطانية، ودرجات متوسطة لتواقيع الأورام وتواقيع القولون الطبيعي.

النموذج والنتائج الحاسوبية

أنتج النموذج الشبكي تسعة جاذبات، ثمانية منها نقاط مستقرة وواحد دوري. وكان للجاذب السرطاني حوض أكبر بكثير من الطبيعي، وكان MYC أعلى فيه. ومن بين التدخلات المفردة كان إسكات YY1 الأكثر فعالية. وخفّض إسكات YY1 و MYC معًا درجة السرطان إلى 0.056 وأدى إلى جاذبات شبيهة بالطبيعية مهيمنة. كما أعطى الإسكات المزدوج درجات منخفضة في معظم الإعدادات التي غيّرها المؤلفون، وهذا يدعم متانته ضمن النموذج.

من هدفين صعبين إلى USP7

من الصعب تثبيط MYC بالأدوية، وينظّم YY1 جينات كثيرة. ولذلك بحث المؤلفون عن جينات ينظّمها كلاهما، ورتّبوها بمجموعتي بيانات عامتين: DepMap الذي يقيس مدى اعتماد خطوط خلايا سرطان القولون على كل جين، و LINCS الذي يسجل كيف يغيّر اضطراب جين ما التعبير، هنا باتجاه توقيع القولون الطبيعي. وسجّل USP7، وهو إنزيم نازع للبيكويتين يثبّت عدة بروتينات ورمية، أفضل نتيجة في المجموع.

اختبار العضيّات

في عضيّات سرطان القولون نفسها خفّض مثبّط USP7 النمو عند التراكيز المختبرة (تحليل التباين للقياسات المتكررة، p أقل من 0.001). وأظهر تحليل مجموعات الجينات انخفاض نشاط تواقيع تكوّن الورم، ومنها جينات في مساري MYC و MAPK3، ومسارات الخلايا الجذعية. وارتفعت مجموعة من 195 جينًا ارتبطت بظهارة القولون الطبيعية وبالتنظيم السلبي لدورة الخلية وتكاثرها. ويخلص المؤلفون إلى أن تثبيط USP7 حرّك العضيّات نحو حالة قولون أقرب إلى الطبيعية.

ما ينبغي تذكّره

يستند النموذج إلى عضيّات مريض واحد، وحالاته الشبيهة بالطبيعية والسرطانية حالات مرتبطة بالورم وليست نسيجًا سليمًا أو خبيثًا. كما يلاحظ المؤلفون أن تغيرات عدد النسخ دائمة، فما يُعكَس، إن عُكس شيء، هو حالة التعبير الجيني. ونمو أقل هو ما يُتوقع أيضًا من عقار مضاد للسرطان، ولذلك لا تُظهر البيانات أن الخلايا صارت طبيعية. ويفقد التحويل الثنائي للتعبير بعض التفاصيل، وتعتمد النتائج على معاملات قيّدها المؤلفون. ولا توجد بيانات علاجية على الحيوانات أو المرضى. ولا يُقدَّم مثبّطو USP7 علاجًا، والعناوين التي تصف تحويل الخلايا السرطانية إلى خلايا طبيعية تذهب أبعد مما تذهب إليه هذه الورقة.

مقالات ذات صلة

موجز يومي · 4 نوفمبر 2026لدى الفئران: تستخدم الخلايا الكبدية مسار IRE1α–XBP1s لكبح الجلوتامين والوحيدات الالتهابية، وفقدانه يضخّم النقائل الكبديةموجز يومي · 28 أكتوبر 2026تختلف الاستنساخات داخل الورم البنكرياسي الواحد في تضخيم MYC، ويرتبط MYC بحالة قاعدية مستنزَفة مناعيًاشرح · 19 أكتوبر 2026الاعتماد على الجلوتامين: لماذا تعتمد بعض الخلايا السرطانية على حمض أميني غير أساسي

د. عبدالمحسن بوسنينةأستاذ مشارك
مجال البحث: علم الأورام الجزيئي واستقلاب السرطان
قسم التشخيص الجزيئي، كلية العلوم الطبية الحيوية، جامعة بنغازي، ليبيا