سيتاغليبتين، دواء للسكري، يخفّض RRM1 و RRM2 ويعيد الاستجابة للجيمسيتابين في النماذج؛ وتجربة من المرحلة 2 على 22 مريضًا بسرطان البنكرياس تبلّغ عن معدل استجابة 36.4%

يتلقى معظم مرضى الورم الغدي القنوي البنكرياسي (PDAC) المتقدم علاجًا قائمًا على الجيمسيتابين في مرحلة ما، وتقود مقاومة الجيمسيتابين التقدم. ويفيد فريق في معهد ومستشفى تيانجين الطبي للسرطان بأن سيتاغليبتين، وهو دواء جنيس رخيص للسكري من النوع 2، يخفّض إنزيمًا رئيسيًا للمقاومة في النماذج، وأنه حين أُضيف إلى العلاج الكيميائي في تجربة صغيرة من المرحلة 2 أعقبته استجابات ورمية لدى 8 من 22 مريضًا.

مشكلة المقاومة

يُنشَّط الجيمسيتابين داخل الخلية ويندمج في DNA المتضاعف. ويثبّط شكله ثنائي الفوسفات أيضًا إنزيم اختزال النيوكليوتيدات الريبوزية (RNR)، وهو الإنزيم الذي يصنع لبنات DNA، فيعمّق أثر الدواء. وتستطيع الأورام التي تُبقي نشاط RNR عاليًا الحفاظ على مخزون نيوكليوتيداتها ومواصلة التضاعف. ولهذا الإنزيم وحدتان فرعيتان هما RRM1 و RRM2، ويصف المؤلفون فرط تعبيرهما المستمر بأنه العقدة السائدة والقابلة للاستهداف سريريًا بين آليات مقاومة الجيمسيتابين. ولم يكن قد أُعيد توظيف أي دواء معتمد لاستهدافه في PDAC.

فرز حاسوبي وما وُجد في النماذج

استخدم المؤلفون فرزًا افتراضيًا بنيويًا موجَّهًا بالذكاء الاصطناعي لأدوية معتمدة ضد معقد RRM1/RRM2، واختاروا سيتاغليبتين المستخدم سريريًا منذ نحو عقدين. وخفّض بروتيني RRM1 و RRM2 بصورة معتمدة على الجرعة في خطوط PDAC البشرية (SW1990 و PANC-1) والفأرية (KPC و PANC02) وفي عضيّات مشتقة من المرضى. وخفّض إسكات RRM1 و RRM2 حيوية الخلايا بقدر مماثل تقريبًا لسيتاغليبتين مع الجيمسيتابين ونانو-باكليتاكسيل، ولم يضف سيتاغليبتين شيئًا بعد ذلك، وهو ما يتفق مع حاجة الأثر إلى RRM1/2؛ وعكس فرط تعبيرهما الأثر جزئيًا. وأعاد سيتاغليبتين الحساسية في خلايا صارت مقاومة بتعريضها التدريجي للعلاج الكيميائي. وعمل مع الجيمسيتابين وحده لكنه لم يختلف عن نانو-باكليتاكسيل وحده، وفي نموذج طُعم مشتق من مريض في موضع البنكرياس أضاف إلى الجيمسيتابين مع انخفاض صبغ Ki67 وارتفاع صبغ TUNEL في الأورام. كما عزّز نظامي الجيمسيتابين مع نانو-باكليتاكسيل و FOLFIRINOX في نموذج فأري؛ ويصف المؤلفون نتيجة FOLFIRINOX بأنها استكشافية ومستقلة على الأرجح عن RRM1/2.

تجربة SITGEM-CARE

من 30 يوليو 2023 إلى 20 مارس 2025 وافق 30 مريضًا بـ PDAC موضعي متقدم أو نقيلي في مركز واحد؛ ولم يبدأ 8 منهم العلاج (5 سحبوا موافقتهم و3 أخفقوا في الفرز)، فبقي 22 مريضًا عولجوا وقُيّموا. وكان الوسيط العمري 65 سنة، و15 (68.2%) في المرحلة IV، و12 (54.5%) لديهم نقائل كبدية، وكانت حالة الأداء ECOG لدى الجميع 0 أو 1. وتناول المرضى سيتاغليبتين 100 ملغ فمويًا يوميًا مع جيمسيتابين 1000 ملغ/م² ونانو-باكليتاكسيل 125 ملغ/م² في اليومين 1 و8 من دورات مدتها 21 يومًا، بوسيط 9 دورات (المدى 2 إلى 22). ويسجّل السجل التجربة دراسة من المرحلة 2 بذراع واحدة نتيجتها الأولية البقاء دون تقدم.

الاستجابات والبقاء

حقق ثمانية مرضى استجابة جزئية وكان لدى 11 مرض مستقر، فبلغ معدل الاستجابة الموضوعية 36.4% (فاصل الثقة 95%: 17.2 إلى 59.3) ومعدل السيطرة على المرض 86.4% (65.1 إلى 97.1). وحدث انكماش الورم لدى 19 مريضًا (86.4%)، بوسيط لأفضل تغير في الآفات المستهدفة قدره ناقص 21.8% (المدى من زائد 27.3% إلى ناقص 58.1%). ولدى المستجيبين كان وسيط زمن الاستجابة 2.7 شهر ووسيط مدة الاستجابة 12.0 شهرًا (2.2 إلى 14.2). وعند متابعة وسيطها 9.9 أشهر بلغ وسيط البقاء دون تقدم 6.6 أشهر (4.8 إلى 12.4)، وكان 63.6% دون تقدم عند 6 أشهر و43.5% عند 9 أشهر. وبلغ وسيط البقاء الكلي 12.5 شهرًا (7.8 إلى لم يُبلغ)، وبقي 62.9% (37.4 إلى 80.4) على قيد الحياة عند 12 شهرًا.

السلامة

حدث لدى 20 مريضًا (90.9%) حدث ضائر طارئ على العلاج من أي درجة، وأكثرها فقر الدم (16 مريضًا، 72.7%) وقلة اللمفاويات (15، 68.2%) وقلة الكريات البيض (12، 54.5%) وقلة الصفيحات (12، 54.5%). ووقعت أحداث الدرجة 3 لدى 11 مريضًا (50.0%) وأغلبها شذوذات مخبرية: ارتفاع γ-غلوتاميل ترانسفيراز لدى 5 (22.7%) وقلة العدلات لدى 3 (13.6%) وفقر الدم لدى 3 (13.6%). ولم يحدث قلة عدلات حموية ولا حدث من الدرجة 4 أو 5 مرتبط بالعلاج، ولم يُخفَّض الدواء أو يُوقَف أو يُنهَ بسبب سمية مرتبطة بالدواء.

لماذا يهم

يقدّم العمل آلية قابلة للاختبار ودواءً معتمدًا منخفض الكلفة لمرض ظل فيه وسيط البقاء مع العلاج القائم على الجيمسيتابين قرابة سنة. ويخلص المؤلفون إلى أن التجربة تقدّم إثباتًا سريريًا للمفهوم بأن سيتاغليبتين قد يعمل مُحسِّسًا للعلاج الكيميائي، ويقترحون دراسات عشوائية مع قياسات مرتبطة بالآلية مثل مستويات RRM1/2 في الورم.

ما ينبغي تذكّره

هذه تجربة بذراع واحدة على 22 مريضًا في مركز واحد في الصين، فلا تستطيع إثبات أن سيتاغليبتين يضيف فائدة؛ وفواصل الثقة واسعة، والمتابعة (9.9 أشهر) أقصر من وسيط البقاء، ويحذّر المؤلفون من مقارنتها بتجارب أخرى اختلفت في المرضى وجدول العلاج الكيميائي. وضمّت التجربة 7 مرضى بمرض موضعي متقدم ولم تكن مصممة لتحليل المجموعات الفرعية. ويذكر المؤلفون أن البيانات لا تبيّن ما إذا كان سيتاغليبتين يخفّض RRM1/2 بالارتباط المباشر أو بالنسخ أو بثبات البروتين، ولا أن RRM1/2 هو فعله الوحيد، وأن مساهمة مناعية لا يمكن استبعادها. ولم يعد CA19-9 إلى الطبيعي إلا لدى خمسة مرضى. والحاجة قائمة إلى تجارب عشوائية.

مقالات ذات صلة

مقال · 19 أكتوبر 2026الجلوتامين مع العلاج الكيميائي لسرطان البنكرياس المتقدم: تجربة صغيرة من المرحلة الأولى تُظهر جدوى هذا المزيجموجز يومي · 5 نوفمبر 2026يرفع العلاج الكيميائي إعادة تدوير NAD+ عبر IL-1β من البلاعم، وحجب NAMPT يعيد الاستجابة للعلاج الكيميائي ووظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية في نماذج أورام فأريةموجز يومي · 2 نوفمبر 2026مثيلة eEF1A بوساطة METTL13 تضبط فكّ الكودونات وتعزز تخليق KRAS وترتبط بمقاومة مثبّط KRAS في نماذج سرطان الرئة

د. عبدالمحسن بوسنينةأستاذ مشارك
مجال البحث: علم الأورام الجزيئي واستقلاب السرطان
قسم التشخيص الجزيئي، كلية العلوم الطبية الحيوية، جامعة بنغازي، ليبيا