هوية السلالة الخلوية، لا إشارة KRAS وحدها، تحدد هروب أورام الرئة من مثبّطات KRAS في نماذج الفئران

تعطي مثبّطات KRAS استجابات سريرية غير كاملة في سرطان الرئة الغدي، وتشيع المقاومة لها. وتساءل فريق من معهد ماساتشوستس للتقنية وجامعة كولومبيا عن كيفية نشوء هذه المقاومة عند تتبّع الأورام عبر الزمن في فئران معدّلة وراثيًا.

ما الذي فعله الباحثون. عالج المؤلفون نماذج فأرية معدّلة وراثيًا لسرطان الرئة الغدي المدفوع بـ Kras بمثبّطات KRAS لمحاكاة المقاومة الأولية والمكتسبة. ولمحاكاة المقاومة التي لا تعتمد على الجين الورمي استخدموا مقاربات وظيفية بتقنية CRISPR لدفع الخلايا الورمية نحو السلالة الحرشفية. واختبروا ما إذا كان عامل النسخ ΔNp63 قادرًا على تحويل العضيّات السنخية (organoids) في المختبر، وما إذا كان فقدان Nkx2-1 أو التعبير الموضعي الشاذ عن Sox2 يهيّئ الأورام داخل الجسم للالتزام بالسلالة الحرشفية.

ما الذي وجدوه. كانت الاستجابة الأولية للعلاج سريعة لكنها غير كاملة، وتشبه العبء الورمي المتبقي الخلايا الظهارية السنخية على مستوى النسخ. ومع استمرار العلاج، لاحظ المؤلفون باستمرار تضخيمًا جينيًا للجين Kras بوصفه آلية مقاومة. وكان ΔNp63 وحده كافيًا لتحويل العضيّات السنخية إلى حالة حرشفية في المختبر، وكانت هذه العضيّات غير حسّاسة لتثبيط KRAS. وفي الجسم الحي، هيّأ فقدان Nkx2-1 أو التعبير الشاذ عن Sox2 أو كلاهما الأورام للالتزام بالسلالة الحرشفية. ولم تُظهر الأورام المتحوّلة إلى حرشفية دليلًا على إعادة تنشيط مسار KRAS/MAPK.

لماذا يهم. يخلص المؤلفون إلى أن عوامل النسخ الخاصة بالسلالة والتحوّل النسيجي يمكن أن يتوسطا الاستقلال عن KRAS. وبحسب هذا الطرح، فإن المقاومة ليست مسألة استعادة إشارة KRAS فحسب؛ إذ يمكن أن يزيل تغيّر هوية الخلية الاعتماد على هدف الدواء.

ما ينبغي تذكّره. اعتمد العمل على نماذج فأرية وعضيّات فأرية، ولا يورد الملخص بيانات من المرضى. وقد أُحدثت الحالة الحرشفية تجريبيًا بتقنية CRISPR، فتبيّن الدراسة أن هذا المسار كافٍ لمنح عدم الحساسية، لا مدى تكراره لدى المرضى. ويستند هذا الملخص إلى الملخص العلمي وسجل PubMed؛ أما النص الكامل فمتاح باشتراك ولم يُراجَع.

مقالات ذات صلة

موجز يومي · 20 أكتوبر 2026‏Cas13b القابل للبرمجة يُسكِت نسخ الاندماج الجيني المسبِّبة للسرطان، ومنها BCR::ABL1 المقاوم للأدوية، في نماذج خلويةموجز يومي · 21 أكتوبر 2026مفتاح RNA مدمج يتيح لدواءٍ صغير الجزيء تشغيل العلاج الجيني وإيقافه في الفئرانأخبار علمية · 20 أكتوبر 2026جائزة نوبل في الفيزيولوجيا أو الطب 2026 تكرّم القنوات المتحكَّم بها بالضوء التي قام عليها علم البصريات الوراثي

د. عبدالمحسن بوسنينةأستاذ مشارك
مجال البحث: علم الأورام الجزيئي واستقلاب السرطان
قسم التشخيص الجزيئي، كلية العلوم الطبية الحيوية، جامعة بنغازي، ليبيا